13款热门实体瘤“一键清零”式热门靶点，你选哪一款？
2022年5月12日/医麦客--星耀研究院新闻 PharmaBIGStar News/--随着血液瘤CAR-T产品不断成功上市，生物制药企业的深耕者们将开发范围不断扩展，实体瘤CAR-T产品的研发也逐渐走进了人们的视野。而实体瘤CAR-T产品人们一直存疑，是否能像治疗血液瘤那样有效？靶点选择是第一步。
越适合，越热点
靶点的选择一般考虑因素主要包括治疗效果、安全性、可成药性、可耐受性、新颖性、相关性等。热门靶点的形成是研发市场综合考虑的结果，尤其是当一家企业在研发中心发现了某个靶点并且取得不错的进展时，这个赛道往往变得突然拥挤，各路豪杰蜂拥而至，自此一发而不可收拾。如已获批上市的血液瘤CAR-T靶点CD19、BCMA，市场一直保持热度。那么实体瘤有哪些热门靶点？临床进展究竟如何呢？
国内外实体瘤细胞疗法热门靶点进展
AFP
AFP(甲胎蛋白)AFP 作为肝癌诊断中最早发现也是应用广泛的血清学标志物，在肝癌的临床诊断和预后中有着重要的研究价值。研究发现 AFP具有信息调控分子样作用，AFP不仅能阻断凋亡信号的传递，而且能具有抗凋亡诱导的功能，靶向抑制AFP表达能增加肝癌细胞对肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)和全反式维甲酸(ATRA)的敏感性。此外，人们发现胃肠癌、胆囊癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌等均可不同程度产生AFP。因此，AFP具有成为多种CAR-T候选产品靶点的潜力。
药明巨诺针对AFP靶点，布局了2款治疗肝癌的CAR-T产品，即JWATM203、JWATM213。
➤ JWATM203：是一种针对AFP的TCR-T疗法产品，目前尚未进入临床，但其合作伙伴优瑞科用于治疗肝癌的ET140202 Artemis T细胞疗法已在美完成phase 1/2期临床试验。
➤ JWATM213：一种以AFP为靶点治疗HCC的TCR-T细胞疗法，通过与Lyell合作获得的技术(T细胞抗衰竭功能)来增强T细胞功能并提高疗效。
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此外，西比曼针对AFP靶点治疗肝细胞癌的TCR-T产品目前处于临床I期。
MSLN
MSLN(mesothelin，间皮素)是一种细胞表面糖蛋白，在正常组织中很少表达，但在间皮瘤中表达达到100%，胰腺癌中近76%，卵巢癌中达到67%，在肝外胆道癌、子宫内膜癌、肺癌、胃癌、乳腺癌等肿瘤组织中也是高表达。有研究表明，异常的MSLN表达通过促进癌细胞增殖、局部浸润、转移，以及赋予对细胞毒剂诱导凋亡的抗性，实现肿瘤的恶性转化和侵袭性。因此，近年来也成为癌症治疗研发CAR-T产品的热门靶点。
2021年11月12日，法国Cellectis公司在癌症免疫治疗学会(SITC)年会上宣布了靶向MSLN治疗胰腺癌、间皮瘤的通用型CAR-T细胞候选产品UCARTMESO的第一个临床前数据，研究利用免疫缺陷间皮瘤模型小鼠评估TGFβR2敲除的MESO CAR-T细胞的体内活性，结果显示，在所有接受CAR-T治疗的小鼠中观察到肿瘤消退和生存率增加。
国内传奇生物亦布局了MSLN CAR-T，LCAR-M23是一款MSLN CAR-T产品，治疗复发/难治上皮性卵巢癌的Ⅰ期临床试验正在患者招募，试验的主要目的是评价LCAR-M23的安全性、耐受性和药代动力学特点。凯地生物和科济生物亦布局了MSLN CAR-T，凯地生物的KD-021目前处于临床Ⅰ期，科济生物的KJ-C2113目前处于临床前阶段。
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此外，Maxcyte、纪念斯隆-凯特琳癌症中心、诺华制药/宾夕法尼亚大学对MSLN靶点的CAR-T产品皆有布局。
EpCAM
EpCAM(上皮细胞粘附分子)，又名CD326，一个过表达在多种肿瘤的跨膜糖蛋白，被认为是一种潜在的肿瘤干细胞标志物，在结直肠癌、胃癌中有过表达。发表在Human Gene Therapy上的一项研究表明，EpCAM CAR-T细胞可以EpCAM依赖性方式诱导靶细胞的溶解性细胞毒性，并分泌细胞毒性细胞因子，包括干扰素γ和肿瘤坏死因子α。此外，EpCAM CAR-T细胞的过继转移显著延迟了异种移植模型中的肿瘤生长和形成。安全性评估显示CAR-T细胞在小鼠中没有全身毒性。该数据证实了靶向EpCAM的CAR-T细胞的抗肿瘤能力和安全性，并且可以为CAR-T细胞疗法治疗实体瘤提供新的靶标。
在一项山西医科大学的研究论文中，设计了针对EpCAM靶点治疗结直肠癌的CAR-T研究。研究人员用转染T细胞构建靶向EpCAM抗原的CAR-T细胞(抗EpCAM-CAR-T)，将裸鼠分为CAR-T组(注射转染EpCAM-CAR的T细胞)、空载体组(注射转染空载体的T细胞)、T细胞(注射普通T细胞)和空白组(注射培养基)，每组6只。结果通过解剖裸鼠，剥离瘤体，进行肉眼观察，并用容积法测量瘤体体积。结果发现，EpCAM-CAR-T组的瘤体最轻(2.31g)，平均体积最小(281.01mm3)，如下图所示。
▲ 抗EpCAM-CAR-T缩小肿瘤对比图
PSMA
PSMA(Prostate-specific membrane antigen，前列腺特异性膜抗原)是一种II型跨膜蛋白，在前列腺癌组织中，PSMA的表达是正常组织(正常前列腺组织、小肠、十二指肠等)中的约1000倍，并且其表达程度随着前列腺癌的病理级别逐渐增加，并与激素难治性和转移性前列腺癌相关。近年的研究发现， PSMA 还在乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌，甲状腺癌和胰腺癌中有高表达，使 PSMA 成为一种潜在的CAR-T产品靶点。
P-PSMA-101是Poseida公司研发的一款靶向PSMA 的自体CAR-T疗法。2022年2月，在ASCO GU(美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会)上，Poseida公布了Ⅰ期中期结果，在14名可评估、平均接受过七线治疗的患者中，71%的患者出现PSA水平明显下降，36%的患者PSA水平下降＞50%，1名患者肿瘤完全消除，并保持10个月以上的持久缓解。安全性方面，2名患者出现三级或以上的CRS(14.2%)，包括先前出现MAS(巨噬细胞活化综合征)的患者。总的来说，中期数据结果令人鼓舞，P-PSMA-101展现出了良好的疗效和安全性。
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深圳市免疫基因治疗研究院的4SCAR-PSMAT cells正在进行I/II期临床试验。据该研究院官网介绍，4SCAR是该研究院开发的第四代、带有安全撤除机制的CAR-T，通过整合多个共刺激因子及自杀基因，不仅在疗效上有明显的提升，且更加安全。此外，上海邦耀生物的PD1-PSMA-CART细胞、LIGHT-PSMA-CART细胞都在进行针对前列腺癌的I期临床研究。
CEA
CEA(癌胚抗原)最初发现于结肠癌和胎儿肠组织中，后发现在内胚叶起源的消化系统肿瘤中有广泛存在，如胰腺癌中超75%，结直肠癌中达60%，胃癌、肝癌中也有高表达。一项临床前研究显示，靶向CEA的CAR-T细胞可以诱导胃癌细胞发生凋亡。
第三军医大学钱程教授及其团队曾在Molecular Therapy杂志发表论文名Phase I Escalating-Dose Trial of CAR-T Therapy Targeting CEA+ Metastatic Colorectal Cancers。文中披露了使用靶向CEA的CAR-T细胞治疗10例难治复发性结直肠癌患者的科研成果。结果显示，入组病人绝大部分前期治疗评价为病情进展(PD)，在接受治疗后7例病人疗效评价为病情稳定(SD)。其中有2例病人病情稳定保持时间超过30周，另有2例病人在影像学分别出现了病灶减小和肿瘤代谢度降低，所有患者均观察到血清CEA不同程度下降。
▲ 以CEA+为靶点CAR-T科研成果
GCC
GCC(guanylyl cyclase C,GUCY2C，鸟苷酸环化酶C)是一种肠道组织特异性多肽，属于受体鸟苷酸环化酶家族成员，是N-连接糖蛋白受体，特异性表达于肠上皮细胞，在转移性结直肠癌细胞中 GCC 的表达为正常肠上皮细胞的2~10倍，在大肠癌中的阳性率为80%。另有数据表明，在胰腺癌、胃癌和食道癌中表达。因此，GCC也成为了近年来CAR-T产品的热门靶点。
斯丹赛生物和重庆精准生物均布局有针对GCC靶点的CAR-T候选产品。斯丹赛生物基于CoupledCAR™技术平台开发出针对GCC的治疗复发或难治(R/R)转移性结直肠癌CAR-T产品GCC19CART，在中国IIT临床试验中取得重大突破，总缓解率(ORR)达50%。2021年8月31日，美国FDA批准了GCC19CART的 IND申请，目前已进入到I期多中心临床研究。此外，重庆精准生物研发出针对GCC的结直肠癌CAR-T产品，目前处于IND申报阶段。
GD2
GD2(disialoganglioside,双唾液酸神经节苷脂)是一种表面糖脂抗原，在神经母细胞瘤、星形细胞瘤、视网膜母细胞瘤、肉瘤、黑色素瘤等多种肿瘤细胞中高表达，但在健康细胞中含量很低。因此，GD2也成为CAR-T的热门靶点。
2022年2月7日，斯坦福大学的Mackall研究组与Monje研究组合作在Nature上在线发表了题为GD2-CAR T cell therapy for H3K27M-mutated diffuse midline gliomas的论文，描述了DIPG(儿童弥漫性脑桥胶质瘤)或脊髓DMG中GD2-CAR T临床试验的前4位受试者的数据。结果显示，四名患者都通过IV接受了第一次CAR T治疗。3位患者在治疗后都有改善，其中1位5岁的DIPG患者在首次CAR T治疗两周后长期恶心症状消解，身体右侧肌肉张力改善，包括能更好地伸展手指。伴随这些临床改善的同时，患者中脑在MRI上的影像异常也减少了。1位14岁的DIPG女性患者接受治疗一个月后MRI影像显示肿瘤扩大，3个月后死于疾病进展。
深圳市免疫基因研究院开发出针对GD2靶点治疗神经母细胞瘤的GD2-4sCART候选产品，被设计为第四代CAR-T。该研究院联合国内多家三甲医院儿科开展临床试验。观察入组神经母细胞瘤4期疾病复发病童，接受CART治疗一年后的中期反应评估。结果显示，24%的患者未观察到细胞因子释放症状(CRS),76%的患者仅表现为1~2级温和可控的CRS，没有1例患者出现严重CRS症状，充分展现了第4代CAR安全性优势。在后续一年观察期内，38%的患者病情稳定，15%为部分缓解，47%病例表现为疾病进展，1年总生存率为74%，统计平均生存期7.6个月，优于未使用CART治疗病童的国际报道平均4个月的生存期。目前和珠江医院合作开展名为4SCAR-GD2的项目，目前处于临床II期。
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此外，北京北大未名生物、纪念斯隆-凯特琳癌症中心、贝勒医学院、得克萨斯州儿童医院等对GD2靶点的CAR-T产品皆有所布局。
NKG2D
NKG2D是一种跨膜蛋白，也是自然杀伤(NK)细胞的活化型受体，在天然免疫中发挥着重要的作用，参与病毒感染细胞的识别及NK对肿瘤细胞的杀伤。
Celyad曾公布了主要候选CAR-T疗法CYAD-01治疗实体瘤的临床数据。
➤ THINK I期临床试验：共有14名患有复发/难治性疾病：11名转移性结直肠癌(mCRC)、2名卵巢癌和1名胰腺癌的患者参加了CYAD-01的剂量递增试验。结果显示，4例患者(29%)达到疾病稳定，分别为3名转移性结直肠癌患者和1名卵巢癌患者。
➤ SHRINK I期临床试验：研究CYAD-01与标准化疗(称为FOLFOX)联合治疗结直肠癌肝转移患者。此项试验共招募3例未曾针对转移灶进行治疗的结直肠癌患者，结果所有患者均从联合治疗方案中获益，其中1例患者达到肿瘤完全缓解，另外2例患者肿瘤部分缓解。而且联合疗法耐受性好，安全且无严重不良事件发生。
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MUC1
MUC1(粘蛋白1)是muc1基因编码的高分子量、高糖基化的跨膜蛋白，MUC1正常情况下主要表达于许多分泌性器官的细胞膜顶端,呈顶端表达,极性分布，对正常的上皮起润滑和保护作用，同时还介导信号转导，研究发现MUC1在许多实体瘤中异常表达，并与肿瘤的发生、发展和转移密切相关， 99%的肿瘤患者MUC1均异常表达。主要体现在表达量增加，糖基化异常，其中糖基化异常为肺癌治疗性CAR-T提供了良好的靶点。
Posey等学者是最早构建肿瘤MUC1靶向的CAR-T细胞的团队之一，在2016年他们就通过动物实验验证了MUC1 CAR-T对胰腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、白血病细胞等多种癌细胞有识别杀伤作用。
国内博生吉医药创始人杨林教授曾开展过针对MUC1 CAR-T细胞治疗精索细胞癌的临床试验，患者出现肿瘤缩小和瘤灶内坏死，试验中无不良反应发生。
此外，安捷生物、米纳瓦生物、斯丹赛等公司皆布局MUC1靶点的CAR-T候选产品。
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EGFR
EGFR(表皮生长因子受体)与HER2同属ERBB受体酪氨酸激酶家族，EGFR就是ERBB1，ERBB2是HER2。EGFR在约50%的成人原发性胶质母细胞瘤(GBM)）中存在基因扩增和/或突变，使其成为靶向治疗的有吸引力的候选基因。EGFRvⅢ(表皮生长因子受体Ⅲ型突变体)是 EGFR 最常见的突变形式，迄今尚未在正常组织中检出，故被视为恶性肿瘤特异性表达的 EGFR 突变体，为肿瘤的靶向治疗提供了新的思路。
2017年，O'Rourke及其同事发表了第一篇使用EGFRvIII靶向CAR-T的人体研究。10名患者接受单次外周注射CAR-T细胞。结果显示，CAR-T细胞可有效地转运到大脑，然而，CAR-T细胞浸润导致Treg细胞丰度增加，抑制分子如程序性死亡配体1(PD-L1)、转化生长因子ß(TGF-ß)和IL10的表达增加。
据悉，全球首个靶向EGFRvⅢ的CAR‐T临床I期试验，给予10例MGMT非甲基化的复发性GBM(胶质母细胞瘤)患者静脉输注CAR‐T细胞治疗，中位总生存期达8个月。
此外，百暨基因针对EGFR靶点治疗肺癌的CAR-T产品BG-1701处于探索性临床阶段，西比曼、马力喏、Seattle Children' Hospital、深圳市第二人民医院等药研机构也对EGFR靶点有所布局。
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Claudin18.2
Claudin18.2是一种胃特异性膜蛋白，属于紧密连接蛋白家族中的一种亚型。正常生理条件下，仅在胃黏膜的分化上皮细胞中表达，但在胃癌、胰腺癌等实体瘤中高表达，其中在70%-80%的胃癌患者普遍表达，而且治疗效果、安全性、可成药性、可耐受性、相关性等多个方面表现良好。因此，成为热门的新型治疗靶点之一。
传奇生物研发针对CLAUDIN18.2治疗胃癌的CAR-T产品LCAR-C18S有2款，即LB-1908和LB-1904。
➤ LB1908：用于治疗晚期胃癌，利用了VHH抗体设计(这种抗体因为没有传统的轻链，比人体产生的抗体更为小巧，但是可以和传统抗体一样与抗原紧密结合)确保了它对CLDN18.2具有高度的特异性。在临床前胃癌和胰腺癌的动物模型中，表现出强力的抗癌活性。在I期临床试验中，首例接受最低剂量LB1908治疗的患者中，它表现出良好的安全性和初步抗癌活性。在接受治疗180天后，病情稳定，骨盆的肿瘤缩小15%，位于身体其它部位的病灶显著缩小，生活质量显著提高。目前处于临床I期。
➤ LB-1904：用于治疗胃癌或者胰腺癌，目前也已进入临床I期试验。
▲ LCAR-C18S的VHH作用机制
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HER2
HER2(Human epidermal growth factor receptor 2,人表皮生长因子受体2)属于ERBB受体酪氨酸激酶家族一员。HER2基因突变是肺癌的致癌驱动因素，主要见于女性，不吸烟及肺腺癌患者。还可见于其他肿瘤，包括乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、唾液腺肿瘤、子宫内膜癌、胰腺癌等。目前已上市的7款ADC产品中，有3款就是针对HER2的。同样，也引发了CAR-T产品研发者的兴趣，目前布局HER2靶点的企业多在国外。
休斯顿贝勒医学院Nabil Ahmed以及他的同事们曾经开展了针对HER2靶点治疗胶质母细胞瘤的CAR-T产品的单药治疗小型Ⅰ期研究。结果显示，入组17名HER2阳性的进展性胶质母细胞瘤患者，其中10名患者年龄达到或高于18周岁，7名患者年龄不足18周岁。实验过程中，研究人员使用腺病毒、EB病毒或者巨细胞病毒对患者自体T细胞进行HER2-CAR基因编辑之后，给予这些患者1次(11名患者)或多次(6名患者)自体CAR-T细胞回输。17名患者中1名患者由于再次接受化疗出组，其余16名患者进入疗效分析。患者在接受CAR-T细胞回输6周后均进行了MAR扫描。1名患者维持了超过9个月的部分缓解(PR)；7名患者维持了8周至29个月的病情稳定，其中3名患者在随后24个月至29个月的随访中仍未发现疾病进展；8名患者在CAR-T细胞回输后发生了疾病进展。截至报告时间，这项研究的患者中位生存期达到11.1个月。
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2020年4月30日，Tessa Therapeutics在2019年ASGCT年会上宣布了与贝勒医学院共同开发的针对HER2靶点治疗头颈癌的CAR-T产品TT16临床前研究数据。结果显示，TT16对多种肿瘤动物模型都产生了可持续的应答。局部注射CAd分泌的PD-L1抗体和IL-12p70能够改善Her2 CAR-T细胞对肿瘤细胞(也包括晚期转移肿瘤模型)的杀伤活性和作用持久性。接受TT16治疗的头颈部鳞癌模型动物的生存期显著长于单独使用CAR-T疗法(100天 vs 25天)。
此外，Nantkwest、希望之城国家医疗中心、Mustang BIO、Aurora Biopharma、卫理公会医院、得克萨斯儿童医院、西雅图儿研所、Bellicum、美国国立癌症研究所等药研机构皆布局针对HER2靶点的CAR-T产品。
GPC3
GPC3是一种细胞膜表面的硫酸乙酰肝素(HS)糖蛋白，其HS基与生长因子及其受体、细胞外基质蛋白和黏附分子等相互作用, 参与调节细胞增殖、分化、黏附和迁移等。GPC3是肝癌特异性相关抗原，在肝癌 (76%)、肺鳞状细胞癌 (52%)、生殖细胞癌(44-100%)等实体肿瘤中高特异性过表达，尤其在HCC(肝细胞肝癌)中表达阳性率近90%。
围绕GPC3，国内的药明巨诺做了重点布局，目前研发出治疗肝细胞癌的CART-T候选产品，即JWATM204、JWATM214，目前皆处于临床I期。
➤ JWATM204：为靶向GPC3的T细胞疗法，其有望成为治疗GPC3阳性HCC（肝细胞癌）患者的较好治疗手段。JWATM204目前由优瑞科在美国根据临床研究用新药(IND)上市申请进行I/II期试验。
➤ JWATM214：是药明巨诺利用Lyell(细胞免疫疗法公司)技术开发的另一种以GPC3为靶点的T细胞疗法候选产品。
同时，传奇生物、华夏英泰、艺妙神州、科济药业、吉凯基因、原启生物、昭泰医疗等纷纷于此靶点深耕。
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此外，AXL、CD117、CD133、CD171（L1-CAM）、CD20、CD70、CD80/86、C-MET、DLL-3、DR5、FAP、EpHA2、ErbB配体、FR-α、Gp100、IL-13Rα2、Lewis-Y、LMP1、MAGE-A1/3/4、MG7、MMP、Melan A、P16、MUC16、NY-ESO-1、PD-L1、PSCA、ROR-1、ROR-2、VEGFR-2等也是具有治疗肿瘤CAR-T候选产品的潜力靶点，星耀研究院也会持续追踪。
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